杏彩体育注册·药物、天然化合物和污染物与肠道微生物群的多模式相互

发布时间：2024-05-31 13:24:26 来源：杏彩体育app 作者：杏彩体育平台登录

	产品描述: 　　从免疫调节到药物代谢，肠道微生物群在宿主生理的各个方面都发挥着作用。肠道微生物群组成的变化与各种疾病及其对药物的反应有关。因此，了解不同的生活方式和环境因素如何塑造肠道微生物群的组成至关重要。除了
	分类： 杀虫剂

　　从免疫调节到药物代谢，肠道微生物群在宿主生理的各个方面都发挥着作用。肠道微生物群组成的变化与各种疾病及其对药物的反应有关。因此，了解不同的生活方式和环境因素如何塑造肠道微生物群的组成至关重要。除了一般认为的饮食因素外，小分子药物最近已被确定为微生物群组成的主要影响因素。其他外源性物质(如环境或化学污染物)也可以影响肠道细菌群落。

　　本文综述了肠道细菌与抗生素、宿主靶向药物、天然食品化合物、食品添加剂和环境污染物的相互作用机制。虽然外源性物质可以影响细菌的生长和代谢，但细菌反过来可以对这些化合物进行生物积累或化学修饰。这些相互作用可以在复杂的外源性物质-微生物群-宿主关系中表现出来。本综述强调需要研究与污染物和食品添加剂相互作用的潜在机制，以破译肠道微生物群的动态和进化。

　　肠道微生物群是最大的微生物群落，其生理重要性在其形式和功能上都是显而易见的。一个典型的成年微生物群中估计有3.8×1013个细菌，超过了人类体细胞的数量，占总体重的比例约为200克。在遗传水平上，肠道微生物群包含的基因大约是人类基因组的30倍，代表着巨大的代谢能力。事实上，肠道微生物群参与多种宿主功能，包括食物消化、解毒、内分泌功能、神经信号、免疫调节和病原体防御。肠道细菌在这些功能中的重要作用反映在肠道微生物群组成与炎症性肠病、癌症、肥胖、2型糖尿病、心脏代谢疾病和神经系统疾病等疾病之间的联系上。肠道微生物群与生理和健康的紧密联系主张将肠道微生物群视为器官。 这个充满微生物的超器官与身体其他部位之间的相互作用在很大程度上取决于其微生物组成，主要是通过分泌的代谢物。近年来，各种综述描述了微生物代谢产物对宿主生理的影响，例如，显示了短链脂肪酸如何与2型糖尿病和神经障碍等疾病相关。大约68%的肠道代谢组可以用微生物组成来解释，在血液中检测到许多与细菌相关的代谢物。因此，了解各种内在和外在因素如何影响肠道细菌及其代谢至关重要。虽然已经查明了若干这样的因素，但对其影响的程度和机制基础了解甚少。已知的内在因素包括宿主基因组成、年龄、性别和排便(图1a)；外部影响包括饮食、酒精消费、药物和其他环境因素(图1b)。尽管在解释肠道微生物群变异方面，预计环境因素已超过了遗传差异，但由于许多混杂因素，影响程度大小的确定仍然很困难。然而，已证明药物对微生物群的变化有很大的影响。二甲双胍就是一个很好的例子，二甲双胍是一种广泛用于2型糖尿病治疗的药物；研究发现，与药物相关的微生物群变异比仅与疾病相关的微生物群变异更明显。此外，与大多数内在因素相比，外在因素(如饮食和药物)是可以改变和适应的。因此，了解环境和肠道微生物群之间的相互作用将对设计改善健康和精准医疗的策略至关重要。

　　环境因素(如饮食和药物)与肠道微生物群之间的相互作用是双向的。饮食和药物可以改变微生物组成，反过来，肠道细菌可以化学转化这些化合物(图1c)；例如用于治疗心血管疾病的地高辛和用于治疗帕金森病的左旋多巴。一些研究还表明环境污染物和其他外源性物质(包括农药、重金属和亚硝胺)对肠道微生物的影响与这些化合物的活化、失活和毒性有关。 通过皮肤接触、吸入或摄入，每天都会发生外源性物质接触。我们可以通过补充剂或药物或通过受污染的食物和水不自觉地摄入外源性物质。肠道微生物群可以在吸收之前或之后与摄入的化合物相互作用。口服或摄入的物质要么被小肠吸收并在肝脏中代谢，要么通过小肠进入结肠，在那里它们可以被肠道微生物群代谢，相当于“第二个肝脏”。此外，之前吸收的物质或通过不同暴露途径进入体内的物质，可以通过胆道分泌循环回到肠道，并与肠道微生物群相互作用。

　　c摄入的外源性抗生素可以通过抑制或促进细菌的生长来影响肠道微生物群的组成。反过来，细菌可能代谢外源性物质，从而改变它们在宿主中的活性。

　　d二甲双胍是治疗2型糖尿病的一种常用药物，它会影响肠道微生物群的组成。这种组成的改变至少在一定程度上与二甲双胍治疗的抗糖尿病作用有关。

　　抗生素对肠道微生物群有很强的短期影响，并导致多种细菌菌株的细胞损伤。对广谱抗生素利福昔明、环丙沙星、甲硝唑和万古霉素的体外和研究表明，它们在减少总微生物量以及α多样性和丰富度方面具有深远的短期影响。此外，这些研究表明，肠道微生物群的组成发生了巨大的变化，拟杆菌门(Bacteroidetes)减少，厚壁菌门(Firmicutes)增加，包括拟杆菌属(Bacteroides)和粪杆菌属(Faecalibacterium)在内的几个属的丰度减少，产生短链脂肪酸丁酸的属也大幅减少(相对丰度从27%下降到0.3%)，这表明抗生素可能会破坏肠道微生物群的规模。 除了短期影响外，抗生素还与肠道微生物组成的长期变化有关。环丙沙星和克林霉素可减少物种丰富度并改变微生物组成，包括拟杆菌属的减少和粪杆菌属与Alistipes的增加，持续时间可达12个月。因此，肠道微生物群恢复到干预前水平取决于抗生素化合物和宿主特异性因素，如基线微生物群组成。抗生素对共生生物的负面影响可以为低丰度物种(有时甚至是病原体)打开一个生态位。一项在接受美罗培南、庆大霉素和万古霉素混合物治疗的健康男性中进行的研究发现，肠道细菌和其他致病菌大量繁殖，双歧杆菌(Bifidobacterium)和其他产丁酸菌减少，这被认为可以抵御病原菌。这些研究强调，抗生素治疗对微生物群的损害可能会通过减少有益代谢物的产生或通过打开病原菌的生态位进一步对宿主产生负面影响。

　　与抗生素相比，人类靶向药物是一个更大、更多样化的药物组。一些药物，如抗糖尿病药和抗抑郁药的使用时间往往比抗生素长得多，甚至是终生使用。由于在宿主靶向药物的开发过程中很少考虑与细菌的相互作用，因此它们对肠道微生物群组成的影响比抗生素更出人意料，研究也更少。二甲双胍是为数不多的例子之一(图1d)，已证明二甲双胍可能通过调节金属稳态影响肠道微生物群中的微生物物种丰度和代谢通路。事实上，与未经治疗的患者相比，接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者的肠道微生物群组成显著不同，大肠杆菌属(Escherichia spp.)增加，Intestinibacter spp.减少，这一差异之前被错误地与疾病状态联系在一起。此外，已证明这种改变的微生物群组成在一定程度上有助于二甲双胍的抗糖尿病作用。例如，与二甲双胍治疗前接受2型糖尿病患者粪便移植的小鼠相比，接受二甲双胍治疗的患者粪便移植的无菌小鼠的糖耐量有所改善，但机制尚不清楚。除了这个众所周知的例子，最近的一项meta分析显示，17种药物与单个微生物类群的水平相关，其中质子泵、抗糖尿病药物(二甲双胍)和泻药与微生物类群的相对丰度相关性最强。其他宿主靶向药物对肠道微生物的影响也被注意到，如抗精神病药、他汀类药物、受体阻滞剂和血管紧张素转换酶(ACE)。越来越多的证据表明，多种宿主靶向药物可以以药物依赖性方式改变肠道微生物群的组成，因此，需要考虑这些相互作用在微生物群动态和药物反应中的作用。

　　大量营养素和微量营养素都会影响肠道微生物群的组成。除此之外，食物中天然存在的化合物的数量是巨大的。FooDB是最大的食品成分、化学和生物学资源库，列出了超过55,000种天然化合物。已显示影响肠道微生物群组成的天然存在的外源性物质包括植物化学物质；已证明橄榄、甘菊、肉桂和生姜的草本提取物会影响肠道微生物组成。这些提取物的共同作用是抑制大肠杆菌属(Escherichia)和志贺菌属(Shigella)，这与胃肠道失调有关，并有利于产生丁酸的粪球菌属(Coprococcus)和丁酸单胞菌属(Butyricimonas)的生长。此外，单一的天然外源性化合物，如姜黄素，也被证明可以改变几种肠道细菌的丰度。姜黄素是姜黄中的一种主要成分，其消费量与梭菌属(Clostridium)和拟杆菌(Bacteroides)的增加以及Blautia和瘤胃球菌属(Ruminococcus)的减少有关。茶多酚增加了与益生菌功能相关的双歧杆菌物种，减少了拟杆菌和普雷沃氏菌(Prevotella)，而在一些植物中发现的生物碱小檗碱则减少了单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)的丰度。 除了天然食品成分外，食品添加剂也可能与肠道微生物组成相互作用并形成肠道微生物群。人工甜味剂和乳化剂是使用最广泛的食品添加剂。商业上可获得的甜味剂代糖、糖精和三氯蔗糖以及乳化剂羧甲基纤维素和聚山梨醇酯-80已被证明能促进小鼠肠道微生物群组成的变化和失调。这些变化包括三氯蔗糖导致的厚壁菌门减少和双歧杆菌属增加，代糖导致的变形菌门增加和大肠杆菌过度生长，以及糖精导致的拟杆菌门增加和梭菌目减少，这与2型糖尿病有关。此外，羧甲基纤维素和聚山梨醇酯-80均能促进炎症反应，降低微生物群落多样性，并与拟杆菌目相对丰度的增加和梭菌目相对丰度的减少有关。

　　人类在无意中消耗了大量的环境污染物，如农药、环境化学品、加工污染物、霉菌毒素和重金属(图2)。迄今为止，这些污染物对人类微生物群的影响尚未得到彻底的研究。然而，暴露于各种环境污染物与肠道微生物群组成的变化有关。 农药，包括杀虫剂、杀菌剂和除草剂，在食品生产中广泛使用，因此是食品污染物的主要类别。2018年，美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲食品安全局(EFSA)分别在食品中检测出212种和358种不同的农药残留。此外，2020年，英国食品农药残留问题专家委员会在2460份食品样本中检测出123种农药残留，42%的样本中至少含有一种农药残留。最近的一项研究在英国双胞胎队列(n=130)中筛查了186种农药，在所有尿液样本中检测到拟除虫菊酯和/或有机磷杀虫剂。例如，96%的样品中检测到拟除虫菊酯氯氰菊酯和氯菊酯，75%的样品中检测到有机磷酸二乙酯。草甘膦是唯一检测到的除草剂，存在于53%的样本中，这突显出人类暴露于污染物的情况普遍存在，因此肠道微生物群也可能接触污染物，应进行系统调查。各种类型的农药已被证明会影响肠道微生物群的组成和与微生物群相关的代谢物，如短链脂肪酸、胆汁酸和三甲胺。一项对小鼠的研究报告称，与肠道微生物群的相互作用可能会导致有机磷酸盐的不良反应，如糖耐量降低。 毒死蜱和草甘膦是最广泛使用的有机磷酸盐之一，它们都与啮齿类动物肠道微生物群组成的变化有关。即使在与膳食暴露相关的低浓度(1-3.5 mg/kg/天)下，毒死蜱和草甘膦暴露也会导致大鼠肠道微生物群组成的改变。最近的另一项研究采用多组学方法研究了草甘膦对大鼠肠道微生物群和代谢组的影响(图1e)，结果显示草甘膦暴露不仅导致Eggerthella spp.、Shinella zoogleoides、Acinetobacter johnsonii和Akkermansia muciniphila的相对丰度增加，还导致肠道代谢物水平的变化，表明肠道细菌中的莽草酸途径受到抑制，这是草甘膦作为除草剂的主要机制。由于莽草酸途径不存在于人和动物细胞中，草甘膦通常被认为是安全的。然而，人类肠道微生物群中这一途径的抑制对宿主健康的影响尚不清楚。然而，这些发现表明，在评估农药和其他环境化学品对健康的不利影响时，需要考虑肠道微生物群中的生化途径。N-亚硝胺因其致癌和毒性被认为是一类重要的环境污染物。N-亚硝胺是一种多样的化学物质，包括300多种不同的化合物。据估计，每人每天接触N-亚硝胺的总剂量在1900-25,000 ng之间，具体取决于生活方式的选择，烟草制品的消费造成的接触剂量最高(~22,000 ng/天)，其次是食物(~1,900 ng/天)、酒精饮料(~1,000 ng/天)和饮用水(~120 ng/天)。此外，近年来，药物中的N-亚硝胺含量超过每日26.5 ng的可接受摄入量，导致FDA召回超过1,400种产品，例如二甲双胍和降压药缬沙坦。虽然饮用水中高浓度的各种N-亚硝胺(mg/L)已被证明在啮齿类动物模型中具有致癌性，但人类对单一N-亚硝胺的暴露通常要低几个数量级(ng/L。