随着 COVID-19 疫情的发展，相应的抗菌药物耐药性的加速确实令人担忧。疫情下，加剧了抗生素的大规模滥用，不仅用于治疗人类和动物疾病，而且也用于动物食品生产系统。

　　幸运的是，现有的工具可用于研究抗生素耐药性的出现和蔓延，并作出“耐药”的知情预测。此外，全球和国家的具体行动计划已到位，以减轻抗生素耐药性威胁。

　　一个令人担忧的问题是，在Covid-19 大流行中，大量使用消毒剂，对人类、动物和环境中各种生态位的微生物群落产生了不可估量的影响。这种做法带来的结果可能是宿主-共生体相互作用中的失调，从而影响宿主的免疫功能、新陈代谢、生理参数以及对感染性和非传染性疾病的易感性。

　　益生菌、免疫生物制剂、合生元等都是有望治疗失调的药物。但是，由于过度使用消毒剂而引起的问题，在全球范围内已经超出了生物失调的范畴，例如，医院内的致病菌粪肠球菌出现了抗酒精性，最近报道了万古霉素耐药菌株（如超级细菌）。

　　困境在于，通过使用消毒剂、杀菌剂和抗生素来遏制Covid-19，我们正在给微生物群落造成不可估量的附带损害，“抹去”了不同生态位的几个共生体，并可能为新的威胁制造 “地雷”。

　　我们需要利用现有的工具和技术，开发新的工具和技术，以便评估对微生物生态系统的损害，密切检查人与动物之间的微生物关系，预测新的威胁，并揭示控制这些威胁的检查点。

　　希望从使用抗生素、消毒剂和杀菌剂来遏制Covid-19的普遍智慧中学到的所有经验教训，都将引导我们进入一个装备更完善、威胁可控的未来。

　　目前，人们对定义微生物群如何在癌症的背景下塑造免疫反应非常感兴趣。 在小鼠和人类中进行的各种研究都将特定的共生物种与不同癌症类型以及接受癌症免疫疗法治疗后的更好（或更坏）结果相关联。

　　但是，所涉及的机制仍然不确定，甚至存在争议。 在此观点下，《自然评论免疫学》邀请了该领域的六位著名科学家分享他们对该领域关键问题和挑战的看法。

　　越来越多的证据表明某些微生物可以对癌症的免疫反应产生正面或负面影响。 您能否评论一下我们对于微生物如何塑造免疫系统从而影响抗肿瘤免疫力机制的理解？

　　毫无疑问，微生物可以塑造免疫系统。它们最深远的影响是在生命的早期，那时它们可以将免疫系统推向过敏性或非过敏性方向时，从而影响对许多免疫介导疾病的敏感性，例如哮喘，食物过敏和湿疹。

　　在小鼠中也有重要的证据表明，免疫系统的许多方面可以在以后的生命中通过依赖于微生物（如分段丝状细菌）的过程进行改变。

　　但是，目前严重缺乏对所有这些过程机制的理解。尽管有关于潜在机制的线索，但目前我们还没有从机制上理解微生物如何影响抗肿瘤免疫力。

　　我同意 Brett 的看法，不同的非相互排斥的情况下，细菌，其产物和/或其代谢物通过调节免疫系统的组成部分来影响肿瘤免疫。

　　细菌及其产物可针对髓样细胞（例如，它们可以激活抗原呈递细胞，从而帮助引发抗肿瘤T细胞反应，调节促炎性细胞因子和活性氧的产生，或调节髓样细胞的免疫抑制活性）。

　　细菌也可以作为抗原源，通过分子模拟影响肿瘤免疫反应（也就是说，识别细菌表位的T细胞可以识别在肿瘤细胞上表达的相似表位），或者可以驱动旁观者T细胞活化。

　　其他人则提出了一种间接机制，细菌产物可通过这种间接机制诱导肿瘤中的免疫原性细胞死亡并随后进行免疫活化。对于不同的肿瘤类型和不同的治疗方式，该机制可能会有所不同。

　　此外，到目前为止，大多数努力都集中在细菌微生物组的作用上，我们对病毒组（病毒），真菌组（真菌）和寄生组（寄生虫）对抗肿瘤免疫的作用了解甚少。

　　多项研究表明，微生物群至少部分通过系统激活CD8+T细胞（尤其是干扰素-γ（IFNγ）+亚群）增强免疫检查点阻断。

　　从理论上讲，微生物介导的肿瘤浸润IFNγ+ CD8 + T细胞的诱导可能是由多种机制引起的，包括

　　根据我们实验室的观察，肠道来源的CD8 + T细胞不太可能迁移到肠道外，在远端组织中全身循环并调节抗肿瘤免疫力，因为IFNγ+ CD8 + T细胞在肠道和肠道外肿瘤中蓄积。在表型上是不同的。

　　细菌抗原或负载细菌的树突状细胞的系统性循环也不大可能，因为在不同解剖部位的T细胞受体用途或T细胞的抗原特异性没有重叠。

　　最简单，最可能的解释是，肿瘤中CD8 + T细胞的积累是由于微生物群中免疫调节分子和/或代谢产物的循环所致。由于免疫调节似乎独立于主要的先天免疫信号传导途径而发生，因此代谢产物（也许是几种）而不是与微生物相关的分子模式可能负责形成CD8 + T细胞的抗肿瘤免疫应答。

　　革兰氏阴性细菌可以响应CpG寡聚脱氧核苷酸（通过脂多糖介导的Toll样受体4（TLR4）信号转导）引发髓样细胞产生免疫调节细胞因子，例如肿瘤坏死因子（TNF）和IL-12。

　　在小鼠肝癌模型中，肠道微生物群中存在的梭状芽孢杆菌将原发性胆汁酸转化为继发性胆汁酸，降低了肝脏中原发性胆汁酸诱导的CXC-趋化因子配体16（CXCL16）的表达；因为这种趋化因子吸引具有抗肿瘤活性的自然杀伤性T细胞，这些细菌与抗肿瘤活性降低有关。

　　常规和非常规T细胞的细菌识别也可能有助于抗肿瘤免疫反应，并可能通过抗原模拟来激活抗肿瘤T细胞。

　　正如Giorgio所提到的，特定的微生物和微生物群落可能会对癌症的免疫反应产生正面或负面的影响。 对于在肿瘤本身内发现的微生物以及对于肠道菌群中存在的微生物而言，都是如此。

　　大量的证据与肠道微生物有关，其中肠道微生物群的多样性增加和组成差异与更有利的抗肿瘤免疫反应有关。

　　肠道微生物可通过肠道和肠系膜淋巴结水平上的相互作用以及代谢产物和其他循环因子介导的更远端效应来调节抗肿瘤免疫（以及一般的免疫系统）。

　　在过去的几年中，我们对所涉及的机制有了深刻的了解，但是仍然有很多值得学习的地方，并且存在难以置信的机会来获得进一步的机制见解。

　　有几种独立的机制-有些加成机制，有些不是-当然也不能互斥，这可以解释不同的共生体对肿瘤免疫监视的免疫刺激（或抑制）作用。 我建议这里有四种主要的行动方式，其中一些已经被提及。

　　已有研究表明，肠道共生体（例如多形拟杆菌或海氏肠球菌）和自身抗原或癌细胞相关抗原出现在自身免疫性疾病和癌症中，这解释了通常维持在肠道中的T细胞池调动，通常维持在肠道内，向远处和肠外炎症性病变发展。

　　双歧杆菌属或脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）和Akkermansia muciniphila可以介导对肿瘤引流淋巴结中存在的树突状细胞产生辅助作用，从而触发1型干扰素或IL-12指纹，这与保护性1型T辅助细胞（TH1细胞）和CD8 + T细胞抗肿瘤免疫反应相关。

　　通过直接影响上皮的完整性，抗癌疗法（例如化学疗法，酪氨酸激酶或抗CTLA4免疫检查点阻断）调节了微生物群的组成，最终导致肠道上皮细胞（IEC）的凋亡，主要发生在肠道隐窝中。

　　与微生物群落从专性厌氧菌转变为兼性厌氧菌有关的失调会导致结肠变形杆菌种类的增加。 这与抵抗免疫检查点的抵抗力相关。

　　IECs上微生物依赖的MHC II类表达上调也可引发移植物抗宿主病(GVHD)，从而控制某些血液系统恶性肿瘤。

　　注：移植物抗宿主病(GVHD)是由于移植后异体供者移植物中的T淋巴细胞，经受者发动的一系列“细胞因子风暴”刺激，大大增强了其对受者抗原的免疫反应，以受者靶细胞为目标发动细胞毒攻击，其中皮肤、肝及肠道是主要的靶目标。

　　我们是否即将知道“好”的微生物菌群是什么样子？ 而且这也将取决于个体环境吗？ 例如，促进抗癌免疫力的微生物群还会增加自身免疫的可能性吗？

　　这仍然是微生物群领域中的主要问题。我们非常擅长将某些疾病个体中存在的不良微生物群与健康个体中的微生物群区分开来，但要确定“正常”微生物群是什么仍然难以捉摸。

　　问题的一部分是微生物学家强烈希望定义单个微生物物种或操作分类单位。但是，重点应该真正放在“好”菌群的作用上。物种之间的路径有很大的冗余，这意味着两个物种可以执行相同的功能，因此微生物群落在个体之间存在着主要的异质性。这方面的例子可以在抗癌研究中看到，每项研究都发现与不同的微生物有关。

　　如果一个人健康，是否应该假设他/她拥有良好的微生物群？考虑到许多因素，例如宿主遗传学，饮食，地理位置和生活方式，这些因素会不断影响微生物菌群的组成和功能状态。

　　因此对于具有特定病理状况的个体可能有益的微生物菌群可能对另一个个体或个体都不那么有利。 即使是同一个人在不同情况下。所以我会说是的。这肯定是个体环境相关的。

　　良好的微生物群组成的共性仍然难以捉摸。的确，即使是单一优良菌群的概念也是模棱两可的，因为不同的成分可能有效地保护了不同宿主中的不同生物。

　　这是因为细菌可以适应给定的生态系统，该生态系统由宿主衍生因子和微生物群落的其他成员组成，并因此以个体环境相关的方式发挥作用。

　　但是，我相信有效促进抗癌免疫力的微生物群并不一定会诱发自身免疫，因为可以在不影响CTLA4和PD1表达或不影响调节性T细胞和自身反应性T细胞频率的情况下实现微生物群介导的效应T细胞活化。

　　因此，在我看来，良好或有效的微生物群可以增强针对非自我的免疫反应，包括肿瘤新抗原，而不会破坏免疫耐受性。

　　微生物群对炎症和免疫力的调节在预防癌症和治疗癌症方面有不同的作用。与抗PD1治疗有效反应相关的细菌种类已被鉴定，但在各种研究中发现不一致。这可能是由于肠道微生物群组成的个体差异和环境因素（例如，饮食和地理分布）的影响。

　　在我们的早期分析中，我们发现在某些情况下，相同的细菌种类可能与抗肿瘤免疫水平和免疫治疗后发生的免疫相关不良事件有关，尽管Laurence的小组已经报。

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